目前主要研究方向

      1、成年脑内细胞治疗的机制

      在神经系统疾病细胞治疗中，外源移植的神经细胞要完全替代内源丢失的或功能异常的神经细胞的功能需要经历三个阶段：首先，移植的神经前体细胞在脑内要存活并分化成特定类型的神经元；其次，神经元长出轴突，在成熟脑环境中延伸，找到正确的宿主靶细胞，并建立突触联系；最后，移植的神经元需要接受上游信号的调控，与上游宿主神经元建立突触联系。在经历了这些复杂的过程之后，外源移植的神经细胞才最终可以整合入宿主的神经环路，替代已丢失或功能异常神经细胞的功能，达到理想的治疗效果。然而，中枢神经系统内源特异性神经投射和突触联系是在发育过程中逐步形成的，这一过程涉及很多复杂的分子机制，包括各种有吸引或排斥功能的轴突导向分子，细胞-细胞相互作用 ，放射状胶质细胞的引导等等。在成熟脑内，这些分子机制大部分都减弱或消失了，仅有很少的一部分轴突导向分子在有限的几个脑区中表达。因此，在干细胞移植领域，现在仍然不清楚成年脑内移植的神经干细胞（或前体细胞）的轴突投射以及移植细胞和宿主细胞突触连接的形成是否具有特异性？如果有，其遵循的原则和机制是什么？我们将综合运用人多能干细胞定向分化技术，CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术，细胞移植，免疫组化，病毒介导的逆行和顺行跨突触示踪以及功能磁共振技术，研究成年脑内移植细胞轴突导向和突触连接形成的原则和机制。

      2、发展新的针对神经退行性疾病细胞移植治疗的策略

      在已报道的PD细胞治疗模型中，人多能干细胞来源的中脑多巴胺能神经元在体内的分化效率一般在5%到60%之间，其他细胞包括GABA能神经元，五羟色胺能神经元，星形胶质细胞以及其他未知的细胞类型。移植的多巴胺能神经元至少包含两种亚型，黑质致密部来源（A9）的多巴胺能神经元和腹侧被盖区来源的（A10）多巴胺能神经元。这些非多巴胺能神经元是潜在细胞治疗副作用的来源。在以流产胎儿中脑组织为细胞来源的PD细胞治疗临床实验中，一部分病人会产生很严重的副作用，被称为移植物诱导的运动失调。移植组织中混杂的五羟色胺能神经元被认为是产生这一现象的主要原因。现在仍然不清楚不同亚型的多巴胺嫩在PD细胞治疗的作用是否相同，或者会引起副作用，比如腹侧被盖区来源的多巴胺能神经元是脑内控制自然奖赏通路的主要神经元。另外，现在PD动物模型细胞治疗的研究主要是异位移植物-把分化的人多巴胺能神经元移植到成年的PD模型鼠脑内，这些PD模型动物其脑内的微环境还是正常的。现在仍然不清楚，如果在同种移植的条件下，在衰老或PD疾病的模型动物脑内，细胞治疗的效果是否仍然可以获得和维持。我们将综合运用CRISPR/Cas9介导的基因编辑，多因子报告系统，病毒表达系统，电生理和定向分化技术发展新的多巴胺能神经元亚型特异的分化方法，并且在PD模型小鼠和老年非人灵长类PD模型动物脑内检测细胞移植的疗效和疗效的维持，从而改进细胞治疗的策略。我们也将和其他组合作发展非灵长类PD动物模型，并在该模型中检测细胞治疗的效果。

我们课题组的长期目标是通过对多能干细胞定向分化和细胞治疗基础问题的研究，发展安全有效的细胞治疗策略，同时为推进细胞治疗的临床转化提供理论基础。

   

071006-神经生物学
071009-细胞生物学
071008-发育生物学

神经分化和再生
干细胞治疗

2003-09--2008-06   复旦大学   博士
1998-09--2003-06   复旦大学   学士

   

2020-04~现在, 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心, 研究员/高级研究员
2016-08~2020-04,中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所, 研究员
2015-02~2016-08,美国威斯康辛大学, 助理科学家
2013-02~2015-02,美国威斯康辛大学, 博士后
2012-12~2016-03,复旦大学, 副教授
2008-09~2012-12,复旦大学, 讲师

2024-01-01-2029-12-31,中国细胞生物学会细胞治疗与基因治疗分会, 委员
2024-01-01-2025-12-31,中国神经科学学会神经干细胞和组织工程分会, 委员
2024-01-01-2029-12-31,中国神经科学学会神经退行性疾病分会, 委员
2023-01-01-2025-12-31,Neuroscience Bulletin, 青年编委
2016-01-01-今,Cell, 审稿人

神经生物学

   

（1） 全国颠覆性技术创新大赛优秀奖, 其他, 2024
（2） 华夏医学科技奖, 一等奖, 国家级, 2023
（3） 神经可塑性调节新机制的研究（自然科学二等奖）, 二等奖, 部委级, 2012
（4） 阿片受体信号转导新机制研究（自然科学一等奖）, 一等奖, 部委级, 2010

（ 1 ） Method for identifying an mDA progenitor cells, 发明专利, 2023, 第 1 作者, 专利号: PCT/CN2023/077472

（ 2 ） Method for cell product quality control, 发明专利, 2023, 第 1 作者, 专利号: PCT/CN2023/077484

（ 3 ） Method for lineage tracing, 发明专利, 2023, 第 1 作者, 专利号: PCT/CN2023/077489

（ 4 ） Striatal Neural Progenitors in treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy, 发明专利, 2022, 第 1 作者, 专利号: PCT/CN2022/139429

（ 5 ） 一种多能干细胞分化为中脑黑质多巴胺能神经元的方法, 发明专利, 2021, 第 1 作者, 专利号: PCT/CN2021/118183

（ 6 ） 一种多能干细胞分化为中脑黑质多巴胺能神经细胞的方法, 发明专利, 2021, 第 1 作者, 专利号: 202011002775.4

（ 7 ） 一种质控和富集人多巴胺能神经前体细胞的方法, 发明专利, 2021, 第 1 作者, 专利号: PCT/CN2022/088016

   

（1） High-throughput mapping of single-neuron projection and molecular features by retrograde barcoded labeling, ELIFE, 2024, 第 15 作者  通讯作者
（2） Mapping of clonal lineages across developmental stages in human neural differentiation, CELL STEM CELL, 2023, 第 11 作者  通讯作者
（3） Comprehensive spatiotemporal mapping of single-cell lineages in developing mouse brain by CRISPR-based barcoding, NATURE METHODS, 2023, 第 14 作者  通讯作者
（4） Functional reconstruction of the basal ganglia neural circuit by human striatal neurons in hypoxic-ischaemic injured brain, BRAIN, 2022, 第 10 作者  通讯作者
（5） Human midbrain dopaminergic neuronal differentiation markers predict cell therapy outcomes in a Parkinson's disease model, JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, 2022, 第 14 作者  通讯作者
（6） Autologous transplant therapy alleviates motor and depressive behaviors in parkinsonian monkeys, NATURE MEDICINE, 2021, 第 8 作者
（7） Human cerebral organoids establish subcortical projections in the mouse brain after transplantation, MOLECULAR PSYCHIATRY, 2021, 第 9 作者
（8） An Intronic Variant of CHD7 Identified in Autism Patients Interferes with Neuronal Differentiation and Development, An Intronic Variant of CHD7 Identified in Autism Patients Interferes with Neuronal Differentiation and Development, NEUROSCIENCE BULLETIN, 2021, 第 7 作者  通讯作者
（9） Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function, CELL STEM CELL, 2021, 第 16 作者  通讯作者
（10） Generation of an induced pluripotent stem cell line from an Alstrom Syndrome patient with ALMS1 mutation (c.3902C > A, c.6436C > T) and a gene correction isogenic iPSC line, STEM CELL RESEARCH, 2020, 第 8 作者
（11） Generation of an induced pluripotent stem cell line from an Alstr��m Syndrome patient with ALMS1 mutation (c.3902C>A, c.6436C>T) and a gene correction isogenic iPSC line, STEM CELL RESEARCH, 2020, 第 8 作者
（12） Neurodevelopmental impairment induced by prenatal valproic acid exposure shown with the human cortical organoid-on-a-chip model, MICROSYSTEMS & NANOENGINEERING, 2020, 第 10 作者
（13） Plasticity of Synaptic Transmission in Human Stem Cell-Derived Neural Networks, ISCIENCE, 2020, 第 3 作者
（14） Chemical Control of Grafted Human PSC-Derived Neurons in a Mouse Model of Parkinson���s Disease, CELL STEM CELL, 2016, 第 1 作者  通讯作者
（15） Expansion of cardiac progenitors from reprogrammed fibroblasts as potential novel cardiovascular therapy, STEM CELL INVESTIGATION, 2016, 
（16） Engineering Human Stem Cell Lines with Inducible Gene Knockout using CRISPR/Cas9, CELL STEM CELL, 2015, 第 1 作者  通讯作者
（17） Illuminating Parkinson���s therapy with optogenetics, NATURE BIOTECHNOLOGY, 2015, 第 1 作者  通讯作者
（18） Myo9b and RICS Modulate Dendritic Morphology of Cortical Neurons, CEREBRAL CORTEX, 2013, 第 5 作者
（19） Targeted Ubiquitination and Degradation of G-Protein-Coupled Receptor Kinase 5 by the DDB1-CUL4 Ubiquitin Ligase Complex, PLOS ONE, 2012, 第 2 作者
（20） Chronic, but not acute morphine treatment, up-regulates alpha-Ca(2+)/calmodulin dependent protein kinase II gene expression in rat brain, NEUROCHEMICAL RESEARCH, 2008, 第 1 作者
（21） EGF Transregulates Opioid Receptors through EGFR-mediated GRK2 Phosphorylation and Activation, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 2008, 第 1 作者
（22） GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis, THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY, 第 1 作者

   

（ 1 ） 帕金森病的细胞替代治疗, 负责人, 国家任务, 2025-01--2029-12
（ 2 ） 帕金森病细胞治疗中移植细胞分化与环路整合的时空演变, 负责人, 国家任务, 2024-01--2027-12
（ 3 ） 单细胞多模态谱系追踪算法, 负责人, 地方任务, 2023-12--2026-11
（ 4 ） 人中脑多巴胺能神经元亚型的分化及其在治疗抑郁症中的作用, 负责人, 国家任务, 2022-01--2025-12
（ 5 ） 基于脑疾病模型猴的治疗干预手段研发, 参与, 国家任务, 2021-12--2026-11
（ 6 ） 脑认知功能的环路基础-学习与记忆的机制, 参与, 中国科学院计划, 2020-01--2022-12
（ 7 ） 脑研究新技术-脑联接图谱绘制新技术, 参与, 中国科学院计划, 2020-01--2022-12
（ 8 ） 移植细胞的脑内示踪与安全有效性调控元件构建, 负责人, 国家任务, 2018-07--2022-12
（ 9 ） 在成年脑黑质移植人中脑多巴胺能神经前体细胞重构功能性黑质-纹状体通路, 负责人, 国家任务, 2018-01--2021-12
（ 10 ） 神经退行性疾病的干细胞治疗, 负责人, 国家任务, 2018-01--2020-12
（ 11 ） 全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划, 参与, 地方任务, 2018-01--2023-06
（ 12 ） ****（青年项目）, 负责人, 国家任务, 2018-01--2021-01
（ 13 ） 成年脑内移植人神经前体细胞特异性重构功能性神经环路的可行性研究, 负责人, 地方任务, 2017-07--2019-06
（ 14 ） 移植星形胶质细胞重塑AD脑微环境及功能, 参与, 中国科学院计划, 2017-01--2022-12

（1）Remote Control of Human Neuron Function   2015-10-19
（2）Engineering Human Pluripotent Stem Cell Lines with Inducible Gene Knockout using CRISPR/Cas9   2015-09-10
（3）Efficient and Predictable Method for Engineering Human PluripotentStem Cell Lines with Inducible Gene Knockout   2014-11-17

已指导学生

何慧  博士研究生  071006-神经生物学  

许培博  博士研究生  071006-神经生物学  

严唯  博士研究生  071006-神经生物学  

游致文  博士研究生  071006-神经生物学  

谢连顺  博士研究生  071006-神经生物学  

现指导学生

周盈盈  博士研究生  071006-神经生物学  

章馨月  博士研究生  071006-神经生物学  

胡港  博士研究生  071006-神经生物学  

陆琦  博士研究生  071006-神经生物学  

王雨潇  硕士研究生  086000-生物与医药  

邵宇恺  硕士研究生  071006-神经生物学  

王波爽  硕士研究生  071006-神经生物学  

许珂  硕士研究生  071006-神经生物学  

欧阳琪珂  博士研究生  071006-神经生物学  

林丝语  博士研究生  071006-神经生物学  

冯明婧  硕士研究生  086000-生物与医药